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肖文精和陆良秋团队在不对称催化领域取得重要进展
发布时间:2019-07-10 查看次数:

杂环化合物广泛存在于药物化学、农业化学、材料化学和生命科学中,因此该化合物的合成成为化学家们关注的重点。过渡金属(如Pd)催化含过渡金属的偶极中间体的不对称环加成反应已被证明是合成杂环化合物最有力的策略之一,其中较为常见的是含Pd的偶极中间体与亲电的偶极试剂发生常规电子需求的环加成反应。Pd-催化分子间的烯丙基烷基化反应则可突破常规方法,实现分子间反电子需求的环加成反应,但该方法往往存在底物局限或需要加入共催化剂等问题(Fig. 1a)。因此,开发新的反电子需求的不对称环加成反应仍然是化学家们亟待解决的问题。考虑到Ir-催化的烯丙基烷基化反应可表现出优异的支链选择性以及Ir-催化剂与其它催化剂具有良好的相容性等优点,华中师范大学陆良秋和肖文精团队报道了Ir-和胺催化剂共同催化乙烯基氨基醇和醛或β,γ-不饱和酮的不对称[4+2]环加成反应,能以良好的收率、良好至优秀的对映选择性和非对映选择性得到一系列具有光学活性的二氢喹啉酮和四氢喹啉(Fig. 1b)。


作者推测可能的机理(Fig. 2):首先,Ir-催化剂与乙烯基氨基醇1a反应合成含Ir的偶极中间体I,同时胺催化剂与醛结合生成烯胺中间体II。然后,中间体I和中间体II反应生成的中间体III会依次发生分子内环化反应(IIIIV)和酸促进的水解反应(IV4)生成半缩醛4。最后,4可通过羟基原位转化的方式转化为各种取代的二氢喹啉酮和四氢喹啉(43/5)。该方法理论上是可行的,但作者仍需解决构建两个相邻季碳手性中心的手性控制问题以及催化剂、底物和添加物之间的相容性问题。

(图片来源:Nat. Commun.

以乙烯基氨基醇1a和醛2a作为模板底物,作者对该反应条件进行了反复筛选,确定最优条件:4 mol% Ir-催化剂(2 mol% [Ir(cod)Cl]2和8 mol%配体L1)和20 mol%胺催化剂A1为共催化剂,0.5 equiv CCl3CO2H和H2O为添加物,1,2-二氯乙烷为溶剂,在室温条件下反应48小时,能以92%的收率得到半缩醛4aa4aa可被PCC氧化,能以67%的收率、99%的对映选择性和>19:1的非对映选择性得到二氢喹啉酮3aa(Table 1)。

(图片来源:Nat. Commun.

在最优反应条件下,作者对乙烯基氨基醇的底物范围进行了考察(Table 2)。各种4位-、5位-和6位-苯基取代的乙烯基氨基醇均能较好的适应反应条件,能以良好的收率、优秀的对映选择性和良好至优秀的非对映选择性得到相应产物。萘基取代的烯丙基醇也具有良好的耐受性,能以良好的收率、优秀的的对映选择性和非对映选择性得到相应产物。


(图片来源:Nat. Commun.

随后,作者探讨了α-二取代的醛的底物范围(Fig. 3)。各种对位取代和间位取代的2-苯基丙醛、各种取代的2-萘醛、吲哚衍生的醛以及各种大小的环取代的醛均能较好的适应反应条件,能以中等至良好的收率、优秀的对映选择性和良好至优秀的非对映选择性得到相应产物。正丁醛也具有良好的耐受性,能以较低的收率、优秀的对映选择性和非对映选择性得到相应产物。

(图片来源:Nat. Commun.

为了证明该反应的应用潜力,作者利用半缩醛中间体4aq进行了一系列衍生反应(Fig. 4)。通过“一锅法”,半缩醛4aq能以良好至优秀的收率和对映选择性转化为各种含功能性基团的四氢喹啉。半缩醛4aq可在Et3SiH和Et2O·BF3的作用下能以87%的收率和> 99%的对映选择性得到四氢喹啉5b。若将上述试剂换成有机硅试剂,则能以良好的收率、优秀的对映选择性以及中等的非对映选择性得到含2-烯丙基、2-CN和2-N3的四氢喹啉。此外,半缩醛4aq的羟基可以良好的收率和优异的对映选择性转化为醚或硫化物。其中,5g的绝对构型通过单晶确定。

(图片来源:Nat. Commun.

胺催化剂除了能活化α-二取代的醛之外,还可通过与β,γ-不饱和酮的γ-位置形成二烯胺从而活化底物。因此,作者进一步探讨了乙烯基氨基醇1a与β,γ-不饱和酮6的不对称[4+2]环加成反应的最优反应条件和底物范围。在罗氏伯胺催化剂(S)-A4和Carreira的手性亚磷酰胺配体(R)-L1或(S)-L1的催化作用下,该反应能分别以良好的收率、优异的对映选择性和非对映选择性得到两种非对映异构体。其中,(R,S)-7a的绝对构型通过单晶予以确证。受到上述结果的鼓舞,作者紧接着又对乙烯基氨基醇的底物范围进行了考察(Fig. 5)。各种4位-和5位-苯基取代的乙烯基氨基醇均能较好的适应反应条件,分别能以良好的收率、优秀的对映选择性和非对映选择性得到两种非对映异构体。

(图片来源:Nat. Commun.

小结:华中师范大学陆良秋和肖文精团队报道了Ir-和胺催化剂共同催化乙烯基氨基醇和醛或β,γ-不饱和酮的不对称[4+2]环加成反应。乙烯基氨基醇和醛的不对称[4+2]环加成反应能以良好的收率、良好至优秀的对映选择性和非对映选择性得到一系列具有光学活性的二氢喹啉酮,而乙烯基氨基醇和β,γ-不饱和酮的反应则分别能以良好的收率、优秀的对映选择性和非对映选择性得到两种四氢喹啉的非对映异构体。